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徐国良研究组发现TET和TDG介导的DNA氧化去甲基化

来源: 编辑: 发布时间:2017-07-20

中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所徐国良课题组的研究论文。该研究发现DNA加氧酶TET和糖苷酶TDG共同介导DNA氧化去甲基化,在细胞命运转变中起必不可少的作用。文章发表在近期的《《Cell Stem Cell》》期刊上。

徐国良研究组发现TET和TDG介导的DNA氧化去甲基化是打破细胞重编程屏障的关键

生物体的各种细胞具有精细的分工,每一类细胞都执行特定的功能。细胞命运一旦决定,就具有相对稳定性。维持细胞命运稳定或限制细胞命运改变的屏障对防止细胞癌化非常重要。这些屏障在正常发育过程中如何得到建立,并在一些特殊生理或病理条件下如何被消除,是当前科学研究的一大难题。体外细胞重编程是研究细胞命运转变的最佳范例。每种类型的细胞都有它自身的表观遗传修饰,决定基因表达谱式,并在细胞重编程时发生改变。

哺乳动物基因组DNA中的5-甲基胞嘧啶(5mC)是一种稳定存在的表观遗传修饰,启动子区域的高甲基化修饰一般意味着基因表达的沉默。但近年研究发现,5mC可以被Tet家族蛋白氧化成为5hmC,5fC和5caC。5fC和5caC又可以被DNA糖苷酶TDG切除,进而启动碱基切除修复途径完成DNA的去甲基化。由于dna去甲基化可以使被沉默的基因重新激活,由Tet和TDG负责的DNA氧化去甲基化是否为细胞重编程过程所必需,成了大家关注的焦点。

徐国良课题组联合广州与北京的相关科研人员,将Tet家族的3个成员及Tdg基因进行了敲除实验,发现缺乏氧化去甲基化能力的间充质类型的成纤维细胞不能启动向上皮细胞的转化(MET),完全丧失了发生重编程的能力。

进一步的研究阐明,Tet或TDG的缺失导致MET发生过程中关键的miR-200家族基因不能被激活。Tet和TDG使miR-200家族基因去甲基化来促进它们的表达,而miR-200家族基因能够促进成纤维细胞越过MET障碍,从而顺利完成重编程。对于已经是上皮类型的神经前体细胞,或者新生鼠皮肤角质细胞,则不需要Tet和TDG就能发生重编程,显示出了这种调控的特异性。即成纤维细胞越过MET障碍之后,即使没有Tet和TDG也能顺利完成重编程。

以上表明它们介导的去甲基化,对于多能性基因Oct4基因激活等后续事件,并不是必需的。作者认为这一研究还更正了以前关于多能性基因激活机理的错误认识。

该工作得到了国家科技部、国家基金委和中国科学院的资助。

原文摘要:

Tet and TDG Mediate DNA Demethylation Essential for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Somatic Cell Reprogramming

Xiao Hu, Lei Zhang, Shi-Qing Mao, Zheng Li, Jiekai Chen, Run-Rui Zhang, Hai-Ping Wu, Juan Gao, Fan Guo, Wei Liu, Gui-Fang Xu, Hai-Qiang Dai, Yujiang geno Shi, Xianlong Li, Boqiang Hu, Fuchou Tang, Duanqing Pei, Guo-Liang Xu

Tet-mediated DNA oxidation is a recently identified mammalian epigenetic modification, and its functional role in cell-fate transitions remains poorly understood. Here, we derive mouse embryonic fibroblasts (MEFs) deleted in all three Tet genes and examine their capacity for reprogramming into induced pluripotent stem cells (iPSCs). We show that Tet-deficient MEFs cannot be reprogrammed because of a block in the mesenchymal-to-epithelial transition (MET) step. Reprogramming of MEFs deficient in TDG is similarly impaired. The block in reprogramming is caused at least in part by defective activation of key miRNAs, which depends on oxidative demethylation promoted by Tet and TDG. Reintroduction of either the affected miRNAs or catalytically active Tet and TDG restores reprogramming in the knockout MEFs. Thus, oxidative demethylation to promote gene activation appears to be functionally required for reprogramming of fibroblasts to pluripotency. These findings provide mechanistic insight into the role of epigenetic barriers in cell-lineage conversion.

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