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北京大学在Cell子刊报道抑癌基因PTEN C-端缺失导致

来源: 编辑: 发布时间:2017-07-20

北京大学医学部和康奈尔大学威尔医学院的研究人员在新构建小鼠模型中发现,抑癌基因PTEN C-端缺失可导致基因组不稳定以及常见脆性位点重排。研究证实Pten C-端在维持基因组稳定和抑制肿瘤形成中发挥了至关重要的作用。相关文章发表于2014年2月20日的《Cell Reports》 杂志上。

北京大学在Cell子刊报道抑癌基因PTEN C-端缺失导致肿瘤形成机制
北京大学在Cell子刊报道抑癌基因PTEN C-端缺失导致肿瘤形成机制

PTEN基因(磷酸酶基因)是继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。PTEN在细胞周期调控及细胞快速生长抑制中起着重要的作用。大量的研究发现在多种类型的癌症中存在PTEN基因突变或缺失。PTEN蛋白的异常表达与癌细胞的生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等过程密切相关。

癌症相关PTEN突变被发现散布于整个PTEN基因。PTEN N-端结构域中的磷酸酶功能结构域负责对抗细胞生存和增殖的主要信号通路:PI3 kinase (PI3K)/AKT信号通路。

在以往的研究中,北京大学医学部尹玉新研究小组证实C端区域是PTEN发挥功能维持染色体完整性的必要条件。PTEN的C-端序列对于其实现核定位以及调控锚定非依赖性生长和细胞迁移极其重要。

而大量的突变发生于PTEN的C端,表明这一区域有可能也在肿瘤抑制中起着重要的作用。但C-端的肿瘤抑制功能尚需要确诊的数据确定。

研究人员构建出了一种因无义突变导致整个PTEN 蛋白C端(C-Terminal)区域缺失(Pten△C)的基因敲入(knockin)小鼠模型。他们发现Pten△C杂合子小鼠形成了多种自发性肿瘤,包括一些癌症和B细胞淋巴瘤。PTEN C-端区域杂合缺失也可以导致基因组不稳定以及常见脆性位点重排。

研究人员发现PTEN C-端破坏诱导了p53和它的下游靶标活化。同时耗尽p53会促进肿瘤转移但不会影响肿瘤发生,表明p53主要抑制了肿瘤进展。这些数据证实了Pten C-端在维持基因组稳定和抑制肿瘤形成中发挥了至关重要的作用。

原文摘要:

PTEN C-Terminal Deletion Causes Genomic Instability and Tumor Development

Zhuo Sun,Chuanxin Huang,Jinxue He,Kristy L. Lamb,Xi Kang,Tingting Gu,Wen Hong Shen,Yuxin YinZhuo Sun,Chuanxin Huang,Jinxue He,Kristy L. Lamb,Xi Kang,Tingting Gu,Wen Hong Shen,Yuxin Yin

Tumor suppressor PTEN controls genomic stability and inhibits tumorigenesis. The N-terminal phosphatase domain of PTEN antagonizes the PI3K/AKT pathway, but its C-terminal function is less defined. Here, we describe a knockin mouse model of a nonsense mutation that results in the deletion of the entire Pten C-terminal region, referred to as PtenΔC. Mice heterozygous for PtenΔC develop multiple spontaneous tumors, including cancers and B cell lymphoma. Heterozygous deletion of the Pten C-terminal domain also causes genomic instability and common fragile site rearrangement. We found that Pten C-terminal disruption induces p53 and its downstream targets. Simultaneous depletion of p53 promotes metastasis without influencing the initiation of tumors, suggesting that p53 mainly suppresses tumor progression. Our data highlight the essential role of the PTEN C terminus in the maintenance of genomic stability and suppression of tumorigenesis.

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