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合肥研究院等开发出B细胞淋巴癌细胞抑制剂

来源: 编辑: 发布时间:2017-07-20

近日,中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组与美国哈佛大学医学院Nathanael S. Gray教授课题组针对B细胞淋巴癌细胞合作开发了一种新型抑制剂QL47,可有效抑制在B细胞淋巴癌细胞中过度表达的BTK激酶,且其抑制增殖的作用远远强于其它BTK的抑制剂。相关研究结果已在线发表在《美国化学学会化学生物学杂志》,合肥研究院强磁场科学中心的博士研究生吴宏、刘飞扬,副研究员王文超为主要负责人完成了此项工作。

合肥研究院等开发出B细胞淋巴癌细胞抑制剂

QL47的结构及其与BTK激酶结合的模式图

免疫细胞大致可分为T细胞与B细胞。B细胞最主要的功能是生产各种各类的抗体,帮助人类抵御外来的入侵物。BTK激酶(Bruton’s tyrosine kinase)主要在B细胞中表达,广泛地分布于淋巴系统、造血以及血液系统中。研究发现,在多种B细胞相关的疾病中,特别是B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎等中,BTK激酶出现异常现象。目前针对BTK的药物开发主要集中在B细胞淋巴癌和类风湿性炎症中。

合肥研究院强磁场科学中心刘青松研究组以结构为基础的药物设计理念,针对B细胞淋巴癌,设计、开发了靶向BTK激酶的小分子化合物QL47。QL47可以通过共价结合对靶点蛋白产生“永久性”的抑制而引起靶点蛋白的降解,从而可以更加彻底地抑制信号通路

经一系列体外生化水平测试后发现,该化合物对B细胞淋巴癌中过度表达的BTK激酶的自磷酸化及下游底物具有较好抑制作用,且对BTK激酶具有很高的选择性。此外,QL47能有效使B细胞淋巴癌细胞的细胞周期停滞在DNA合成前期,对细胞具有很强的抑制增殖作用。

目前,对BTK激酶在癌症病理过程中的作用还有待继续探索,选择性抑制剂QL47的发现为进一步揭示BTK激酶在人体内的生理和病理功能奠定了基础。

原文摘要:

Discovery of a Potent, Covalent BTK Inhibitor for B-Cell Lymphoma

Hong Wu , Wenchao Wang , Feiyang Liu , Ellen E Weisberg , Bei Tian , Yongfei Chen , Binhua Li ,Aoli Wang , Beilei Wang , Zheng Zhao , Douglas W. McMillin , Chen Hu , Hong Li , Jinhua Wang , Yanke Liang , Sara J. Buhrlage , Junting Liang , Jing Liu ,Guang Yang , Jennifer R. Brwon , Steven P. Treon ,Constantine S. Mitsiades , James Griffin , Qingsong Liu , and Nathanael S Gray

BTK is a member of the TEC family of non-receptor tyrosine kinases whose deregulation has been implicated in a variety of B-cell related diseases. We have used structure-based drug design in conjunction with kinome profiling and cellular assays to develop a potent, selective and irreversible BTK kinase inhibitor, QL47, which covalently modifies Cys481. QL47 inhibits BTK kinase activity with an IC50 of 7 nM, inhibits autophosphorylation of BTK on Tyr223 in cells with an EC50 of 475 nM and inhibits phosphorylation of a downstream effector PLCγ2 (Tyr759) with an EC50 of 318 nM. In Ramos cells QL47 induces a G1 cell cycle arrest which is associated with pronounced degradation of BTK protein. QL47 inhibits the proliferation of both B-cell lymphoma cancer cell lines and CLL patient primary cells at submicromolar concentrations.

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