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miRNA调控应激信号新原理

来源:未知 编辑:admin 发布时间:2017-08-14

疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里,大量的研究揭示了哪些micrornAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》(Cell)杂志上,来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章,综述了miRNA调控应激信号的新兴原理,并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

编码大部分哺乳动物miRNA的基因都是通过RNA聚合酶II转录,这些基因长度有可能达数万个碱基,被多次剪接。大约有三分之一的已知miRNAs嵌入在蛋白编码基因的内含子中,与宿主基因共转录,从而协同调控miRNA和蛋白的表达。在某些情况下,内含子miRNAs与基因编码蛋白一起参与调控生物过程。例如miR-33家族成员可与其嵌入的固醇调节元件结合蛋白(SREBP)基因协同作用减少胆固醇流出,促进胆固醇合成。

miRNA初级转录物首先释放出6080个核苷酸的发夹结构,随后借助RNase III家族内切核糖核酸酶Drosha和Dicer的进一步加工生成长度为2122个核苷酸的成熟miRNAs。完全加工的miRNAs与RNA诱导沉默复合物(RISC)中的Argonaute (Ago)家族蛋白偶联,成为它们的特异性决定子。miRNAs引导Ago蛋白借助互补位点靶向mRNAs。miRNAs 5’端的短种子序列(28个核苷酸)起着非常关键的作用,在某些情况丰富的种子序列成为优选靶区。当借助于相互作用靶向mRNAs时,Ago蛋白发挥活性导致mRNA翻转(turnover),抑制靶向转录物的翻译。

当前有大量不同的运算方法用于生物信息学预测miRNA的靶点,通常每种miRNA都预测有数以百计的靶点。这些高度复杂的靶向网络对解析miRNA介导的表型机制提出了重大的挑战。当前普遍的模型均假定miRNAs的功能是微调其大量靶基因的表达。尽管每个靶基因仅受到微妙调控(通常由于miRNA功能获得或缺失导致的单个靶蛋白的丰度改变不会超过2倍),然而大量转录物的协同调控所产生的叠加作用却能够导致强大的表型效应。不幸的是,这种假设几乎还不可能直接检测,因为同时将大量靶mRNA恢复到体内miRNA功能获得或丧失背景下的自然水平从逻辑上讲是难于实现的。因此,所有来自这些类型靶mRNA的分析结果都将是相互关联的。

另一方面,一些miRNA介导的功能也有可能受到了一种或一些靶mRNA的强有力调控作用的驱动。例如线虫中的miRNA lin-4下调蛋白编码基因lin-14表达,只发生于幼虫发育的适当时间。然而,这种线性miRNA 调控信号通路在哺乳动物中却极少得到证实。

证实单个靶mRNA或多个靶mRNA的单倍型剂量不足(haploinsufficiency)可逆转miRNA缺失表型,提供了最强有力的证据表明了体内特异性miRNA与靶mRNA相互作用的重要性。例如miR-146a靶目标Stat1的单倍型剂量不足可以逆转miR-146a敲除小鼠的自身免疫症状。然而目前这类的论文结果还是比较稀缺。将特异的靶mRNA与miRNA介导的表型连接起来仍是一个相当大的挑战,还需要开辟出新方法来揭示体内miRNA介导的功能机制。

MicroRNAs in Stress Signaling and human Disease

Joshua T. Mendell, Eric N. Olson

Disease is often the result of an aberrant or inadequate response to physiologic and pathophysiologic stress. Studies over the last 10 years have uncovered a recurring paradigm in which microRNAs (miRNAs) regulate cellular behavior under these conditions, suggesting an especially significant role for these small RNAs in pathologic settings. Here, we review emerging principles of miRNA regulation of stress signaling pathways and apply these concepts to our understanding of the roles of miRNAs in disease. These discussions further highlight the unique challenges and opportunities associated with the mechanistic dissection of miRNA functions and the development of miRNA-based therapeutics.

原文链接:Cell

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