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北大张博实验室发现调控心脏发育的一个重要基

来源:未知 编辑:admin 发布时间:2017-08-14
北大张博实验室发现调控心脏发育的一个重要基因

心脏是脊椎动物最早形成并发挥功能的器官,它的发育受到多种转录因子的调控,Tbx5就是其中重要的一种。Tbx5的剂量对心脏发育非常重要,过多或过少都会导致一种人类先天性心脏病——心手综合征(Holt-Oram syndrome,HOS)。长期以来,人们对于Tbx5如何被精确调控并不清楚。

最近,生命科学学院张博教授实验室筛选到一株心房和心室发育异常的斑马鱼突变体,经定位克隆发现突变基因为kctd10。他们与国家海洋局第三海洋研究所陈建明研究员的实验室合作,进一步阐明Kctd10蛋白能够直接与Tbx5结合,并调控其转录活性,从而保证心脏正常发育。kctd10突变导致tbx5活性增强,妨碍了心房和心室间隔的正常构建。

由于Kctd10的氨基酸序列在人和斑马鱼之间的一致性高达94%,因此kctd10可视为筛查人类先天性心脏病致病突变的一个重要候选基因。

上述工作于1月16日发表在《自然—通讯》上。张博教授实验室的佟向军副教授、博士生祖尧和第三海洋研究所的博士后李增鹏为并列第一作者,佟向军副教授为通讯作者。该工作得到了生命科学学院细胞增殖与分化教育部重点实验室、科技部发育与生殖研究国家重大科学研究计划、国家自然科学基金委重大国际合作项目等科研经费的支持。

原文摘要:

Kctd10 regulates heart morphogenesis by repressing the transcriptional activity of Tbx5a in zebrafish

Xiangjun Tong, Yao Zu, Zengpeng Li, Wenyuan Li, Lingxiao Ying, Jing Yang, Xin Wang,Shuonan He, Da Liu, Zuoyan Zhu, Jianming Chen, Shuo Lin & Bo Zhang

The T-box transcription factor Tbx5 (Tbx5a in zebrafish) plays a crucial role in the formation of cardiac chambers in a dose-dependent manner. Its deregulation leads to congenital heart disease. However, little is known regarding its regulation. Here we isolate a zebrafish mutant with heart malformations, called 34c. The affected gene is identified as kctd10, a member of the potassium channel tetramerization domain (KCTD)-containing family. In the mutant, the expressions of the atrioventricular canal marker genes, such as tbx2b, hyaluronan synthase 2 (has2), notch1b and bmp4, are changed. The knockdown of tbx5 rescues the ectopic expression of has2, and knockdown of either tbx5a or has2 alleviates the heart defects. We show that Kctd10 directly binds to Tbx5 to repress its transcriptional activity. Our results reveal a new essential factor for cardiac development and suggest that KCTD10 could be considered as a new causative gene of congenital heart disease.

作者:北京大学 点击:

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